Der Holobiont: Leben als systemisches Kollektiv

Das Konzept des Holobionten stammt aus der Evolutionsbiologie und bezeichnet einen Metaorganismus, der aus einem komplexen Netzwerk aus verschiedenen Lebewesen zusammengesetzt ist; darunter fallen u.a. Bakterien sowie Viren und Pilze. Der menschliche Körper beheimatet somit unterschiedliche Mikroorganismen, die als Mikrobiota bezeichnet werden. [1] Bakterien sind in der gegenwärtigen medizinischen Forschung infolgedessen nicht nur als Pathogene zu verstehen, sondern als Mikroorganismen, die wichtig für die Funktionsweise von Organismen sind.

Grundlegend für das Verständnis der Entwicklung von komplexen Organismen, wie Tieren und Menschen, sind Konzepte der theoretischen Biologie, die einerseits von Lynn Margulis in den 1990er Jahren und andererseits von Adolf Meyer-Abich in den 1940er Jahren entwickelt wurden. Während die Definition des Holobionten von Meyer-Abich durch seine Verbindung zum Nationalsozialismus in der Rezeptionsgeschichte auf das Abstellgleis geriet, ist das Verständnis des Holobionten von Margulis grundlegend für diverse Forschungsprojekte in der gegenwärtigen Biologie und Medizin. [2] Die biologische Forschung konzentrierte sich zunächst auf die Erforschung von Insekten als Holobionten und studierte die Zusammensetzung des Mikrobioms im Darm. Der Holobiont gilt dabei als komplexes Netzwerk der assoziierten Mikrobiota. [3]

Das Konzept des Holobionten kann als systembiologischer Begriff zur Überwindung des Reduktionismus in der Biologie und Medizin verstanden werden. Beispielsweise wird durch das Verständnis von Leben als systemisches Kollektiv sowohl die Immunologie als auch die Genforschung stark beeinflusst, da die biologische Einheit Individuum unter Berücksichtigung des komplexen Zusammenspiels diverser Lebewesen neu gedacht werden muss. [4] Klassische Konzeptionen der biologischen Individualität, wie das Immunsystem und die genetische Ausstattung, gelten im Lichte dieses neuen Verständnisses von Leben als Kollektiv nicht mehr als bestimmende Merkmale des Individuums. Ein mechanistisches Verständnis des Lebens erscheint daher unterkomplex. Das Interesse der Forschung richtet sich nunmehr auf Prozesse der (Selbst-)Regulation und die Bedeutung von Gleichgewichtszuständen (Homöostase) für die Entstehung und Entwicklung des Lebendigen.

In der Entwicklungsbiologie richtet sich das Forschungsinteresse auf die Herausbildung und Veränderung des Mikrobioms in den verschiedenen Stadien des menschlichen Lebens. Die Entwicklung des menschlichen Körpers und des Mikrobioms hängen eng miteinander zusammen, wie Kundu et al. aufzeigen: Bereits in der Embryonalentwicklung spielt das mütterliche Mikrobiom eine Rolle in der Besiedelung des heranwachsenden Säuglings mit Mikroben. Die nächste entscheidende Entwicklungsphase für das Mikrobiom ist die Geburt, wobei der Modus der Geburt entscheidend für die Besiedelung mit Bakterien und somit für die Entwicklung des kindlichen Mikrobioms ist. Bei Kaiserschnitten kommt der Säugling lediglich mit dem Mikrobiom der mütterlichen Haut in Berührung, wodurch der für eine gesunde Entwicklung notwendige Kontakt mit verschiedenen Bakterien nicht stattfindet. Dies kann dazu führen, dass diese Kinder anfälliger für Allergien und Infekte sind. Die Ernährung des Säuglings mit Muttermilch ist der nächste Schritt in der Herausbildung des Mikrobioms, da durch die Übertragung von Mikroorganismen durch die Muttermilch das kindliche Immunsystem angeregt wird. Mit der Aufnahme von fester Nahrung diversifiziert sich das Mikrobiom des kindlichen Darms noch weiter, wobei hier insbesondere die Verknüpfung der Darm-Hirn-Achse von den Forschern herausgehoben wird. Der nächste entscheidende Schritt ist die Pubertät, in der die hormonellen Veränderungen das Mikrobiom beeinflussen. Während das Mikrobiom in der Kindheit und Jugend entwicklungsbedingt viele Veränderungen durchlaufen hat, gilt es im Erwachsenenalter als vollständig entwickelt. Dennoch ist das Mikrobiom des Menschen auch bei Erwachsenen nicht von diversen äußerlichen Einflüssen unabhängig. Insbesondere die Ernährungsgewohnheiten und die Aufnahme von Medikamenten können das Mikrobiom des Darms entscheidend beeinflussen. [5] Das Mikrobiom des Menschen verändert sich somit entscheidend über die Lebensjahre. Dies zeigt das komplexe Regulationsgeschehen symbiotischer Organismen auf, das unter dem Konzept des Holobionten gefasst wird.

Eine holistische Perspektive auf den Menschen als Holobiont und somit auf das Mikrobiom, schließt Selbstregulation und Homöstase, einen Gleichgewichtszustand, ein. In einem gesunden Organismus ist das Mikrobiom des Darms aus diversen Bakterienstämmen zusammengesetzt, die in einem ausgewogenen Verhältnis zueinander bestehen. Als wichtiger Faktor für die Balance des Mikrobioms ist der Lebensstil zu nennen, denn Ernährung und Medikamenteneinnahme werden als entscheidende Faktoren der Zusammensetzung des Mikrobioms eingestuft. [6] Die Forschung zum Mensch als Holobiont konzentriert sich daher bisher auf die Zusammensetzung des gastrointestinalen Mikrobioms, also die bakterielle Zusammensetzung der Magen-Darm-Flora. In der Forschung stellt sich heraus, dass die Zusammensetzung und Vielfalt der unterschiedlichen Bakterienstämme eine entscheidende Rolle bei der Entstehung verschiedener Krankheiten spielen. Nicht nur bei Krankheiten der Physis wird das gastrointestinale Mikrobiom relevant, sondern auch im Rahmen psychischer Erkrankungen, da eine Verbindung zwischen Darm und Hirn besteht. Das enterische Nervensystem (ENS) und das zentrale Nervensystem (ZNS) sind durch den Vagusnerv direkt miteinander verbunden (Darm-Hirn-Achse). Das Mikrobiom im Magen-Darm-Bereich hat somit direkten Einfluss auf die Kognition und die Psyche des Menschen. [7]

Die Konzentration auf die Rolle des Mikrobioms im Rahmen des Auftretens entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, wie dem Reizdarmsyndrom, ist ein neuer Ansatz in der Medizinforschung, um diese Krankheiten besser zu verstehen. Er ist mit der Hoffnung verbunden, die Behandlung der Betroffenen auf mehr als nur symptomatische Linderung durch medikamentöse Therapie ausrichten zu können.

In einem systematischen Review wurde herausgestellt, dass sowohl die Zusammensetzung der Bakterienstämme als auch dessen Vielfalt bei Patienten mit Reizdarm gegenüber gesunden Menschen verändert ist. Als schädliche Bakterienvermehrung von pathogenen Anteilen im Mikrobiom von Patienten mit Reizdarmsyndrom wurden u.a. die Bakterienstämme der Enterobakterien und Proteobakterien herausgestellt. Schützender Einfluss ist laut klinischer Forschung dem Bifidobakterium zuzusprechen, das zu den Milchsäurebakterien zählt und im Darm beispielsweise Zucker abbaut. [8]

Während sich Pittayanon et al. in ihrem Review ausschließlich auf die Forschung zu Veränderungen des Mikrobioms von Probanden mit verschiedenen Formen des Reizdarmsyndroms konzentrieren, analysieren Salem et al. die Veränderung des Mikrobioms im Rahmen entzündlicher Darm- und Gelenkserkrankungen. In diesem systematischen Review zeigen die Autoren, dass sowohl rheumatoide Arthritis als auch das Reizdarmsyndrom und Colitis ulcerosa mit einer gestörten Regulation des gastrointestinalen Mikrobioms einhergehen. Auch hier wurde herausgearbeitet, dass ein Ungleichgewicht verschiedener Bakterienstämme im Mikrobiom von Patienten mit entzündlichen Erkrankungen besteht, wobei eine Vermehrung von pathogenen Bakterien und eine Abnahme an wichtigen Bakterienstämmen festzustellen ist, die das Mikrobiom positiv beeinflussen. [9]

Auch eine Antibiose beeinflusst die Zusammensetzung und die Vielfalt an Mikroorganismen in Bezug auf die Selbstregulation komplexer Organismen negativ. Dies steht einerseits im Zusammenhang mit der Ausweitung entzündlicher Darmkrankheiten durch häufige Verordnung von Antibiotika und bedeutet andererseits, dass Patienten, die eine Antibiose erhielten, nach Beendigung dieser Intervention eine Darmsanierung vornehmen sollten, um die Balance des Mikrobioms zu fördern.

Die Forschung zur Verbindung von psychischen Erkrankungen und der Zusammensetzung des gastrointestinalen Mikrobioms steht noch am Beginn, doch konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass bei depressiven Menschen eine Veränderung des Mikrobioms vorliegt: Die Mikroorganismen, die den Darm besiedeln, beeinflussen durch biochemische Prozesse der Stoffwechselverwertung bestimmte Neurotransmitter. Kurzkettige Fettsäuren, die als Produkt der Verwertung von Ballaststoffen im Darm entstehen, haben Einfluss auf die Serotoninproduktion. Im Rahmen der Erforschung von Depressionen wird also der Informationsaustausch über die Darm-Hirn-Achse für die Bildung von Botenstoffen und auch im Rahmen der Nervenstränge bedeutsam. In dem systematischen Review von Barandouzi et al. wurde ferner herausgestellt, dass die Datenlage zur Veränderung des Mikrobioms bei Depressionen sich nicht als eindeutig darstellt, wobei die Autoren darauf verweisen, dass dies an methodischen Schwierigkeiten der Studienkonzeption liegt. Insbesondere die Zusammensetzung der Studienpopulation ist hier in Betracht zu ziehen, da die Einschlusskriterien in den ausgewerteten Studien sehr divers sind. Eine besondere Herausforderung für die Auswertung im Rahmen eines systematischen Reviews besteht darin, dass sowohl Patienten, die Antidepressiva einnehmen als auch nicht-medikamentös eingestellte Probanden ausgewertet wurden. Dies ist relevant, da die Einnahme verschiedener Psychopharmaka, wie selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, die Zusammensetzung des Mikrobioms verändern. Ferner sind auch die Ernährungsgewohnheiten der Probanden nicht berücksichtigt worden. [10]

Die Darm-Hirn-Achse und die Bedeutung des gastrointestinalen Mikrobioms wird auch im Rahmen der Erforschung der Komorbidität von Reizdarmsyndrom und psychischen Erkrankungen relevant. Simpson et al. widmen sich in einem systematischen Review den unterschiedlichen bakteriellen Besiedlungen des Mikrobioms bei Patienten und stellen heraus, dass auch bei dieser Komorbidität ein Ungleichgewicht der Darmflora vorliegt. Die Veränderungen des Mikrobioms von Patienten mit Reizdarm und Patienten mit Depressionen zeigen Ähnlichkeiten in der Veränderung der Besiedelung des Darms mit Bakterien auf, wobei insbesondere die Anzahl verschiedener Mikroben verändert und ein Anstieg an pathogenen Bakterien festzustellen sei. Die Komorbidität von Reizdarmsyndrom und Depressionen führt laut den Autoren zu besonderen Veränderungen des Mikrobioms, wobei die Vermehrung des Bakterienstamms der Proteobakterien hier besonders heraussticht. [11]

Die Forschung zum Menschen als Holobionten und die Bedeutung dieses neuen Verständnisses von Leben für die Medizin steht noch am Anfang. Die Komplexität dieses Forschungsfeldes stellt besondere Herausforderungen an die Medizinforschung, da die Konzeption von Experimenten in der Grundlagenwissenschaft sowie Studien an Menschen in der klinischen Forschung bislang auf die Entschlüsselung einzelner Mechanismen ausgerichtet war und nicht auf das komplexe Regulationsgeschehen symbiotischer Organismen. Den Reduktionismus gilt es somit nicht nur in der theoretischen Biologie zu überwinden, sondern auch das ganzheitliche Verständnis des Lebens in der Erforschung von Gesundheit und Krankheit in der Medizinforschung zu etablieren: "Das Metaorganismus-Prinzip stellt klassische Sichtweisen in Biologie und Medizin infrage und steht für eine ganzheitliche Betrachtungsweise komplexer Lebensprozesse über die klassischen Disziplinen hinweg." [12] Eine interdisziplinäre und ganzheitliche Betrachtung des Menschen schließt den Lebensstil ein: Sowohl Ernährungsgewohnheiten als auch die körperliche Aktivität haben Einfluss auf die Zusammensetzung des Mikrobioms. Van de Guchte et al. zeigen auf, dass die Ernährung eine wichtige Säule für das Gleichgewicht verschiedener Bakterienstämme im Darm ist. [13] Ein weiteres systematisches Review analysiert den positiven Einfluss von Nüssen auf die Bakterienvielfalt des Darms, hierbei wird insbesondere der maßvolle Verzehr von Walnüssen als positiver Faktor herausgestellt. [14] Ferner ist eine regelmäßige körperliche Betätigung wichtig für die Selbstregulation des besiedelten Darms. [15]

Der Mensch als Holobiont ist somit ein komplexes Netzwerk bestehend aus einem Konglomerat diverser Lebewesen, die in homöostatischer Vereinigung die Balance des Lebens ausmachen. Die Etablierung dieses Verständnisses verlangt somit eine Forschungspraxis, die sowohl den gesamten Lebensstil, von Ernährungsgewohnheiten über Medikamenteneinnahme bis hin zu sportlicher Betätigung, als auch verschiedene Umweltfaktoren miteinschließt.