Homöopathische Arzneimittelprüfungen
Die Homöopathische Arzneimittelprüfung (HAMP) und das moderne europäische Arzneirecht – passt das zusammen? Ein Projekt der Ambulanz für Prävention und Integrative Medizin (CHAMP)
Hintergrund
Homöopathische Arzneimittelprüfungen (HAMP) werden seit Beginn der Homöopathie in großem Umfang und mit unterschiedlichen Methoden durchgeführt. Der Stellenwert der homöopathischen Arzneimittelprüfung im modernen europäischen Arzneirecht und der Forschungslandschaft ist bislang unklar. Auf der Grundlage der ersten homöopathischen Arzneimittelprüfung von Galphimia glauca, die als Pilotprojekt durchgeführt wurde, zielt dieses Forschungsprojekt des KVC-Forums Homöopathie für Fortgeschrittene (ehemals Alt-Wilseder Forum) für Homöopathie darauf ab, die Methodik der homöopathischen Arzneimittelprüfung an den aktuellen europäischen Forschungs- und Rechtsstandard anzupassen, ohne gleichzeitig den homöopathischen Zielen der HAMP untreu zu werden.
Ziele des Projektes
Folgende Ziele des Projektes wurden definiert:
- Den rechtlichen Status der homöopathischen Arzneimittelprüfung unter den modernen ethischen und rechtlichen Bedingungen (Deklaration von Helsinki, GCP, GCP-V, Arzneimittelgesetz) zu klären.
- Professionalisierung von Prüfärzten, Probanden und der gesamten Organisations- und Infrastruktur.
- Eine HAMP zu beantragen und durch Ethikkommission und Behörden genehmigen zu lassen.
- Eine moderne HAMP nach dem entwickelten Standard durchzuführen.
- Homöopathisch relevante Outcomeparameter zu entwickeln und zu testen.
- Eine qualitative Analysemethodik für HAMP zu erarbeiten.
Bisherige Ergebnisse des Projektes
Rechtlicher Status
Der rechtliche Status der homöopathischen Arzneimittelprüfung wurde mit der Ethikkommission des Landes Berlin (LaGeSo) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Dialog geklärt. Die Behörden definieren trotz diverser Besonderheiten die HAMP als Phase 1-Studie, da es sich um die Testung einer Arznei an gesunden Probanden handelt. Damit liegt eine Übereinstimmung mit der Einschätzung des European Committee for Homeopathy (ECH) vor (ECH 2004, 2005). Demnach ist in Deutschland für HAMP das Arzneimittelgesetz anzuwenden. Die wichtigsten hieraus entstehenden Konsequenzen für die Planung und Durchführung von HAMP sind in Tabelle 1 aufgeführt.
| Homöopathische Arzneimittelprüfung | Bisheriges Vorgehen | Vorgehen nach Arzneimittelgesetz (Phase 1-Studie) | ||
|---|---|---|---|---|
| Ziel | Arzneiversuch am Gesunden, Erkenntnisinstrument zur Findung klinischer Indikationen homöopathischer Arzneimittel | Arzneiversuch am Gesunden, Erkenntnisinstrument zur Findung klinischer Indikationen homöopathischer Arzneimittel. | ||
| Rechtlicher Status | Berufspolitisch verankert | Klinische Phase 1-Studie, Arzneimittelgesetz | ||
| Design | Multiple Möglichkeiten | Multiple Möglichkeiten | ||
| Leitung, Durchführung | Ärzte, Heilpraktiker, als Probanden homöopathische Ärzte wünschenswert | Leiter der Klinischen Prüfung (LKP) und Prüfärzte sind Ärzte, sie müssen LKP-Qualifikation in Kursen und/oder in praktischer Ausübung erworben haben und nachweisen. Heilpraktiker sind als LKP und Prüfarzt nicht vorgesehen. | ||
| Ethik | Ethikvotum erwünscht | Die federführende Landesethikkommission (Bundesland, in dem der LKP sitzt) ist für die ethische Beratung zuständig, die Genehmigung der Prüfärzte erfolgt bei multizentrischen Studien durch die zuständigen Landesethikkommissionen. Die Einholung von Ethikvoten ist kostenpflichtig. | ||
| Zustimmung Bundesbehörden, Anmeldung bei den Landesbehörden | Ethikvotum erwünscht | BfArM: Die Meldung und Zustimmung ist erforderlich und kostenpflichtig. Landesbehörden: Die Meldung der Prüfärzte ist erforderlich. | ||
| Adverse Events (AE), Severe Adverse Events (SAE) | Nicht näher definiert, Vorgehen nicht näher festgelegt | Die Erfassung von unerwünschten Ereignissen erfolgt gemeinsam mit der Erfassung von Prüfsymptomen im Symptomentagebuch durch die Probanden und Prüfärzte, eine Abgrenzung zwischen Prüfsymptomen und unerwünschten Ereignissen ist aufgrund fehlender Erkenntnisse und Definitionen derzeit nicht möglich. Schwere unerwünschte Ereignisse werden kontinuierlich erfasst und entsprechend den gesetzlichen Bestimmungen an Sponsor, Ethikkommission und Bundesbehörden gemeldet. | ||
| Informed Consent | Wünschenswert | Probanden müssen über potentielle Vor- und Nachteile sowie Risiken bei der Teilnahme aufgeklärt werden. Das AMG sieht u. a. eine Aufklärung über die Identität und das Profil der Prüfsubstanz vor. Dies ist in homöopathischen Arzneimittelprüfungen nicht sinnvoll, eine Verblindung der Identität der Prüfsubstanz ist zwingend notwendig, um eine unvoreingenommene Dokumentation von Prüfsymptomen sicher zu stellen. Daher muss auf eine Aufklärung der Probanden über die Identität und das Profil der Prüfsubstanz in HAMP verzichtet werden. Dieses gesonderte Vorgehen muss speziell begründet werden, die federführende Ethikkommission ist darüber hinaus vom LKP über die Identität sowie das Profil und die Risiken der Prüfsubstanz aufzuklären. | ||
| Präklinische toxikologische Testung | Nicht erforderlich | Erforderlich, bei Potenzen über C12 verzichtbar (Empfehlung der Kommission D [3]) | ||
| Organisatorischer Aufwand | Niedrig | Sehr hoch | ||
| Kosten | Niedrig | Hoch, zwischen 30.000 und 150.000 Euro, wenn der reale Arbeitsaufwand und die Kosten für Ethikvoten, Genehmigungen und Probandenversicherungen vergütet werden. | ||
| Versicherungsstatus | Probandenversicherung gewünscht | Probandenversicherung obligatorisch | ||
| Monitoring | Nicht erforderlich | Erforderlich | ||
| Case Record Form (CRF) | Nicht üblich | Erforderlich | ||
| Standard Operating Procedures (SOP) | Nicht üblich | Erforderlich | ||
| Überprüfung der Prüfzentren durch Behörden | Nicht relevant | Möglich | ||
| Herstellung und Lieferung der Prüfarznei | Pharmazeutische Industrie, Apotheke | Für Prüfungen nach AMG zertifizierte Apotheke oder pharmazeutisches Unternehmen. Spezielle Etikettierung, Lagerung und Qualitätsmanagement sind notwendig. Es fallen relevante Zusatzkosten an. | ||
| Qualifikationen | Homöopathische Expertise gerfordert | Als LKP oder Prüfarzt muss – die vorliegende Qualifikation in Form von Schulungen und/oder praktischer Erfahrung – Expertise nachgewiesen werden. Als Proband ist keine spezifische Schulung notwendig. Eine zusätzliche homöopathische Expertise ist rechtlich nicht obligatorisch, aber aus homöopathischer Sicht wünschenswert und sollte im Rahmen des Prüfplans extra definiert werden. | ||
| Terminologie | In der homöopathischen Terminologie wird der Proband häufig als „Prüfer“ bezeichnet, der Prüfarzt als „Supervisor“, der Leiter der Klinischen Prüfung als Studienleiter oder Direktor. | Proband (derjenige, der die Arznei einnimmt und Effekte an sich beobachtet), Prüfer/Prüfarzt (derjenige, der die Probanden betreut und supervidiert), Leiter der Klinischen Prüfung (Hauptverantwortung, Leitung der gesamten Prüfung) | ||
| Tabelle 1: Konsequenzen der Einordnung der homöopathischen Arzneimittelprüfung als Phase 1-Studie nach AMG quer ungerade | ||||
Professionalisierung
Die Planung und Durchführung der HAMP wurde an die Stiftungsprofessur für Komplementärmedizin der Carstens-Stiftung am Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie der Charité (Frau Prof. Dr. Claudia M. Witt) angebunden, um die dortige Expertise zu nutzen und höchste Qualität zu sichern. Alle Prüfärzte haben bereits vor Beginn der HAMP eine zertifizierte Prüfarztschulung der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS) in Deutschland durchgeführt und sich als Prüfärzte qualifiziert. Alle Prüfärzte werden zudem im Rahmen der geplanten HAMP von Monitoren geschult.
Genehmigung durch Landesethikkommissionen und Bundesbehörden
Die Unterlagen zur Genehmigung des ersten Forschungsvorhabens HAMP wurden durch die Ethikkommissionen der beteiligten Bundesländer (Multicenter-Studie) und die Bundesbehörde geprüft, die Genehmigung ist erfolgt.
Durchführung der HAMP
Die praktische Durchführung erfolgt bis Juni 2010 mittels einer randomisierten und doppelt verblindeten HAMP mit 30 Probanden, die durch zwölf Prüfärzte betreut werden. Die Studie besteht aus einer siebentägigen Run-In-Phase, einer fünftägigen Interventionsphase und einer 16-tägigen Nachbeobachtungsphase:
Die Intervention besteht aus einer unbekannten homöopathischen Arznei, die in der Potenz C12 über maximal fünf Tage, fünf mal täglich fünf Globuli, eingenommen wird (5 x 5 x 5). Als Kontrolle dienen unbehandelte Saccharose-Globuli (gleicher Einnahmemodus). Primärer Outcomeparameter ist die Anzahl charakteristischer Prüfungssymptome im Vergleich zu Placebo. Sekundäre Zielparameter sind Unterschiede im Profil charakteristischer Prüfungssymptome, Anzahl von Prüfungssymptomen und Unterschiede im Profil von Prüfungssymptomen. Auf der Basis homöopathischer Definitionen für Prüfungssymptome und charakteristische Symptome sowie den Bönninghausen-Kriterien wird eine qualitative Inhaltsanalyse durchgeführt.
Outcomeparameter
In der HAMP werden erstmals charakteristische Prüfsymptome als primärer Outcomeparameter verwendet. Grundlage hierfür waren die Ergebnisse der Galphimia glauca Arzneimittelprüfung 2005 (Teut et al. 2008, 2009, Dahler et al. 2009).
Qualitative Analyse
Bislang erfolgte eine qualitative Analyse von HAMP, ohne dass das methodische Vorgehen klar im Sinne qualitativer Forschungsmethoden definiert wurde, oder dass die Analyseschritte methodisch kontrolliert nachvollziehbar waren. Wichtige Kriterien für eine qualitative Methode zur Analyse von Symptomen der HAMP sind:
- Kodierbarkeit der Symptome in mehreren hierarchischen Ebenen in Form von Kategorien.
- Kombinationsmöglichkeit aus zuvor festgelegter und während der Analyse flexibler Kodierbarkeit.
- Anwendbarkeit auf die homöopathische Terminologie.
- Verfügbarkeit eines datenbankbasierten Computerprogramms mit der Möglichkeit, Text strukturiert zu kodieren und zu analysieren und der Möglichkeit zur zusätzlichen quantitativen Analyse (z. B. Häufigkeiten).
- Datenbank, die die Analyseschritte dokumentiert und nachvollziehbar macht.
Die qualitative Inhaltsanalyse nach Philip Mayring (2000) stellt eine Methode zur systematischen Textanalyse dar. Die Methode bietet einen Ansatz empirischer und methodisch kontrollierter qualitativer Auswertung größerer Textcorpora. Dabei wird das Textmaterial in seinen kommunikativen Zusammenhang eingebettet und nach inhaltsanalytischen Regeln ausgewertet. Die Methode gilt als geeignet, qualitative Analyseschritte methodisch kontrolliert nachvollziehen zu können. Die qualitative Inhaltsanalyse beinhaltet folgende Bausteine:
- Texte des Textproduzenten werden in ihren kommunikativen Zusammenhang eingeordnet.
- Das Textmaterial wird regelgeleitet entsprechend einem Ablaufmodell in Analyseeinheiten zerlegt und schrittweise bearbeitet.
- Analyseaspekte werden in definierte Kategorien gefasst, die schrittweise in Form einer Rückkopplung überarbeitet werden.
- Das Verfahren soll nachvollziehbar sein und die Ergebnisse hierdurch mit anderen Studienergebnissen vergleichbar machen.
- Die Ergebnisse sollen reliabel sein.
Wir denken, dass die qualitative Inhaltsanalyse nach Mayring als Leitstruktur geeignet ist, die in der Homöopathie gebräuchliche Klassifizierung für Symptome und das Analysevorgehen in Form von Kodierregeln und eines Kodierleitfadens darzustellen. Die induktive Kategorienanwendung eignet sich für HAMP, da sie eine Mischung aus festgelegten Kodierregeln und flexiblen Modifikationen während des Auswertungsprozesses zulässt. Die Symptome einer HAMP können zu verschiedenen Kodierfamilien, Kategorien und Subkategorien zugeordnet werden:
Diskussion
Es hat sich herausgestellt, dass die HAMP in Deutschland unter das AMG fällt und damit ihre Durchführung sehr aufwendig ist. Diese Anforderungen an eine HAMP nach AMG gehen mit einem enormen organisatorischen und finanziellen Aufwand einher, der in der Zukunft die Anzahl der von Berufsverbänden und Arbeitsgruppen durchgeführten HAMP deutlich reduzieren wird, die Durchführung neuer HAMP wird kaum noch leistbar sein. Andererseits führt die Einführung von modernen Standards sicherlich zu einer deutlich verbesserten Studienqualität. Die Diskussion, inwieweit es Sonderregelungen für HAMPs geben kann, liegt nicht in unserem Ermessensbereich und muss zwischen den Fachverbänden und den Behörden geführt werden.
Ausblick
Es ist unter den gegebenen Vorgaben möglich, die traditionelle Methodik der HAMP an die gängigen europäischen Standards und aktuellen rechtlichen Bedingungen für Arzneimittelstudien anzupassen. Die praktische Umsetzung der HAMP erfolgt bis Juni 2010. Erst danach wird eine umfassende Beurteilung möglich sein.
Autoren
Dr. Michael Teut, Ute Hirschberg, Jörn Dahler, Christoph Schnegg,
Prof. Dr. Claudia Witt
Charité Ambulanz für Prävention und Integrative Medizin (CHAMP)
Charité Poliklinik, Luisenstr. 13, 10117 Berlin
Projektleitung:
Dr. Michael Teut
Prof. Dr. Claudia Witt
Forschungsschwerpunkt:
Homöopathie
Studienzeitraum:
2007-2009
Status:
Abgeschlossen
Literatur
BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Bekanntmachung über die Zulassung, Nachzulassung und -registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen der Kommission D nach §25 Abs. 6 und Abs. 7 des Arzneimittelgesetzes zur Planung und Durchführung homö-opathischer Arzneimittelprüfungen) vom 18.11.1998.
Dahler J, Schnegg C, Teut M und die Arbeitsgruppe Homöopathische Arzneimittelprüfungen des Altwilseder Forums für Homöopathie: „Wie unter Tranquilizern“ – Galphimia glauca, ein Antiallergikum wird spezifisch. AHZ. 2009; 254 (2): 22–27. Abstract
ECH, European Committee for Homoeopathy: ECH Position paper: Are homeopathic provings comparable to conventional clinical trials? Version 1. Brussels; 2005. Abstract
ECH, European Committee for Homoeopathy: Homoeopathic drug proving guidelines. Brussels; 2004. (Stand 16.12.2009): Abstract
Mayring P: Qualitative Inhaltsanalyse. Grundlagen und Techniken (7. Auflage, erste Auflage 1983). Weinheim: Deutscher Studien Verlag; 2000.
Teut M, Dahler J, Schnegg C and the Wilsede Study Group for Homoeopathic Provings: A Homoeopathic Proving of Galphimia glauca. Forsch Komplementärmed. 2008; 15 (4): 211–218. Abstract