"Die Mistel in der Tumortherapie - Grundlagenforschung und Klinik"
"Mistletoe in Tumor Therapy - Basic Research and Clinical Practice"
Einfluss einer Misteltherapie auf die Tumorabwehr - Eine kritische immunologische Analyse
Tumour defence by mistletoe therapy - State of the art
Mistelextrakte werden bei Patienten mit unterschiedlichen tumorösen Erkrankungen vorwiegend subkutan in der Vorstellung appliziert, dass dadurch die Tumorabwehr gesteigert wird. In dieser Übersicht soll zu der Frage Stellung genommen werden, inwieweit sich die in der Tumorimmunologie erarbeiteten Konzepte zur Tumorabwehr mit den für die Misteltherapie postulierten Einflüssen auf die Tumorkontrolle decken. Hinsichtlich der Abwehr epithelialer Tumoren stehen sowohl die Erkennung Tumor-spezifischer wie auch Tumor-assoziierter Antigene und die Generierung von Effektorzellen im Mittelpunkt der Tumorforschung. Die subkutan applizierten Mistelextrakte haben zwar einen Einfluss auf die Generierung und Ausschüttung vor allem der Zellen des Tumor-unabhängigen unspezifischen Immunsystems - definiert z.B. durch die Aktivierung von NK-Zellen, Makrophagen, Eosinophilen oder Mistel-spezifischer Lymphozyten - es fehlen aber überzeugende in vivo Untersuchungen im Therapieverlauf bezüglich der Steigerung der zytotoxischen Aktivität gegenüber autologen Tumorzellen. Auch ist wenig bekannt über den Einfluss einer Langzeittherapie. Aus theoretischer Sicht wäre vorstellbar, dass hierbei Abwehrsteigernde wie -inhibierende Mechanismen induziert werden. Zahlreiche in vitro sowie in vivo/ex vivo Untersuchungen erbrachten den Nachweis, dass Zellen sowohl des spezifischen wie des unspezifischen Immunsystems unter dieser Therapie aktiviert werden können. So ist z.B. die in der Frühphase der Therapie zu beobachtende Eosinophilie Ausdruck einer Zytokin-vermittelten Reaktion via Freisetzung von IL-5. Auch die interessante Beobachtung, dass an früheren Applikationsorten unter weiter fortgesetzter Therapie "Flair-up" Reaktionen auftreten können, darf als Mistelantigen-spezifische Immunreaktion im Sinne einer "delayed type hypersensitivity reaction" interpretiert werden. Ferner sind die individuell sehr unterschiedlichen Entzündungsreaktionen sowie die unter einer Therapie beobachteten Nebenwirkungsreaktionen (generalisierte Urtikaria) Indikatoren für die Aktivierung von Immunzellen. Zu berücksichtigen ist ferner, dass bei bestimmten Tumoren Autoantikörper aktiviert werden können, da Tumor-Antigene z.T. als modifizierte Autoantigene aufgefasst werden. Ein möglicher Effekt der Misteltherapie könnte deshalb auf der besseren Erkennung von autologen Tumorepitopen beruhen. Ein Schwerpunkt der Mistelforschung sollte daher sein, derartige Mechanismen der Aktivierung des unspezifischen und möglicherweise auch des spezifischen (Tumor-spezifischen) Immunsystems aufzuklären.
Schlüsselwörter: Immunmodulation, Misteltherapie, Tumorabwehr, Tumor-Antigene, Viscum album
Mistletoe extracts are applied subcutaneously to patients with malignant tumours in order to enhance tumour defence. Here, we compare the current knowledge of mistletoe-induced in vitro and in vivo effects with the basic concepts of immunological tumour defence. Recognition of tumour-specific and tumour-associated antigens as well as generation of effector cells play a major role in the defence of epithelial tumours and are major topics of immunological research. Mistletoe extracts are believed to activate especially NK-cells, macrophages, eosinophils, and lymphocytes but there is no convincing evidence for an increase of cytotoxic activity towards autologous tumour cells during therapy. In addition, there are no data on the influence on the tumour-specific effect of long-term treatment with mistletoe extracts. One should be aware that theoretically not only immunostimulatory but also inhibitory mechanisms might be induced. In several in vivo/ex vivo investigations, the activation of cells of the specific and unspecific immune system during therapy has been convincingly demonstrated. Thus, activation of eosinophils in the early phase of treatment reflects a cytokine-mediated reaction, e.g. by the release of IL-5. In addition, flair-up reactions at the site of previous injections may be interpreted as a "delayed type hypersensitivity reaction" towards mistletoe-specific antigens. Also the local inflammatory response, which differs from one individual to the other, and the side effects of this kind of treatment (generalised urticaria) indicate the activation of immune cells. There is evidence that patients with different tumours can develop antibodies against different tumour-related epitopes which can represent modified autoantigens. This means that mistletoe may stimulate immune defence e.g. by improved recognition of autologous tumour epitopes. Mistletoe research should, therefore, analyse to what extent (tumour-) specific and non-specific immune reactions can be stimulated by this kind of therapy.
Key words: Immunomodulation, mistletoe therapy, tumour antigens, tumour defence, Viscum album