"Die Mistel in der Tumortherapie - Grundlagenforschung und Klinik"
"Mistletoe in Tumor Therapy - Basic Research and Clinical Practice"
Immunologische Reaktivität von Patienten mit Mistel-Nebenwirkungen
Immunological Reactivity of Patients with Adverse Effects during Mistletoe Therapy
Das Auftreten verstärkter Hautreaktionen nach subkutaner Injektion von Mistelextrakten lässt sich häufig beobachten, und in einigen Fällen kommt es hierbei auch zur Knötchenbildung an der Injektionsstelle. Systemische Reaktionen wie Grippe-ähnliche Symptome, Rhinitis oder Urtikaria sind dagegen wesentlich seltener. In der Literatur wird auch von einer anaphylaktischen Reaktion unter einer Misteltherapie berichtet. Ziel unserer Untersuchungen war die Analyse immunologischer Reaktionen von Patienten mit einer Nebenwirkung während der Therapie mit wässrigen Mistelextrakten (Helixor). Untersucht wurden 34 Patienten, bei denen ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Nebenwirkung und der Misteltherapie bestand (Gruppe 1), 9 Patienten, bei denen dieser Zusammenhang sehr unwahrscheinlich war (Gruppe 2) und 14 Tumorpatienten, die länger als 2 Jahre ohne Nebenwirkung therapiert wurden (Gruppe 3). Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) der Patienten der Gruppe 1 zeigten eine signifikant stärkere Mistelextrakt-induzierte Proliferation (3H-Thymidineinbau) verglichen mit der Proliferation der PBMC der beiden anderen Gruppen. Dabei war bei Patienten mit lokalen Reaktionen die zelluläre Reaktion in vitro signifikant stärker ausgeprägt als bei Patienten mit systemischen Reaktionen, bei denen die B-Zell-Reaktion (anti-ML I-Antikörper; nicht signifikant) erhöht war. Eine signifikante Assoziation zwischen Nebenwirkungsreaktionen und Auftreten von anti-ML I-Antikörpern ließen sich nur für die IgE-spezifischen Antikörper nachweisen. Dagegen war ein einheitliches Th1/Th2 Zytokin-Muster in den Überständen der Mistel-aktivierten Lymphozyten nicht festzustellen. Reexposition von Patienten mit dem jeweiligen Mistelextrakt in niedriger Dosierung führte bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Nebenwirkung, während sie bei anderen ausblieb. Aus den Untersuchungen kann geschlossen werden, dass eine verstärkte Lymphozyten-Sensibilisierung für die starken lokalen Reaktionen im Sinne einer DTH-Reaktion (delayed type hypersensitivity) verantwortlich ist. Bei den systemischen Nebenwirkungen spielen wahrscheinlich immunpathologische Mechanismen eine Rolle wie z.B. die Bildung von Anaphylatoxinen, Zytokinen oder Immunkomplexen.
Schlüsselwörter: Anti-Mistellektin Antikörper, humorale Immunreaktion, immunologische Reaktivität, Lokalreaktion, Misteltherapie, Nebenwirkungen, Tumorpatienten, Urtikaria, Viscum album, zelluläre Immunreaktion, Zytokine
Strong application site reactions and in some cases forming of local nodules at the site of subcutaneous injection are major adverse effects during therapy with aqueous mistletoe extracts. Systemic manifestations like flu-like symptoms, rhinitis or urticaria are rather rare. In the literature, there was one report of a mistletoe-induced anaphylactic reaction. Aim of our investigations was to analyse the immunological reactivity of patients with adverse effects during therapy with aqueous mistletoe extracts (Helixor). Therefore, we studied 34 patients with proven adverse effects due to mistletoe treatment (group 1), 9 patients with unproven relation (group 2) and 14 tumour patients treated with mistletoe for more than two years without any side effect (group 3). Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of patients of group 1 proliferated (incorporation of 3H-thymidin) significantly stronger than PBMC from the other patients. Thereby, mistletoe-related cellular immune response of patients with local reactions was significantly more pronounced than of the patients with systemic reactions, while in the latter patients, B cell reactivity was more intensive (anti-ML I antibodies; not significant). Further, a significant correlation of anti-ML I antibodies and the adverse effects was only detectable for antibodies of the IgE type. In contrast, there was no consistent Th1/Th2 cytokine pattern in the supernatants of the mistletoe-stimulated cell cultures. Interestingly, re-exposition of the patients to lower doses of the respective mistletoe extract led to reappearance of the symptoms in some patients while in others re-exposition was well tolerated. From our investigations it has to be concluded that the strong application site reaction may be the consequence of the increased sensitisation of lymphocytes towards mistletoe-related antigens analogous to DTH (delayed type hypersensitivity) reactions. Other more systemic mechanisms may account for the side effects mediated by anaphylatoxins, cytokines or immune complexes.
Keywords: Adverse effects, anti-mistletoe lectin-antibodies, application site reaction, cellular immune reactions, cytokines, humoral immune reactions, immunological reactivity, mistletoe therapy, side effects, urticaria, tumour patients, Viscum album